En cuanto a la historia de la banda, Tyler Joseph conoció a su futuro compañero de banda Nick Thomas a una edad temprana mientras jugaba baloncesto juvenil en Columbus, Ohio. Thomas luego fue transferido la escuela secundaria de Joseph, y los dos seguirían siendo amigos durante la escuela secundaria.​

Joseph comenzó a tocar música después de encontrar un teclado viejo en su armario, un regalo de Navidad de su madre, y comenzó a imitar melodías de radio. En 2007, Joseph grabó un álbum en solitario No Phun Intended, en el sótano de sus padres. Thomas contribuyó con la guitarra a varias canciones del álbum,​ y colaboró en la canción "Trees", que más tarde se convertiría en una canción distintiva de Twenty One Pilots.​

Mientras asistía a la Universidad Estatal de Ohio, Joseph conoció en Texas a su futuro compañero de banda Chris Salih en una fiesta. Al señalar el talento y la energía creativa del compositor, Salih consultó a Joseph sobre comenzar una banda. Impresionado por el estudio de grabación que Salih había construido en su casa, Joseph acordó tocar música juntos y comenzó a compartir sus ideas para nueva música. Justo antes de su primera actuación, Joseph invitó a Thomas a unirse a la banda sin nombre como bajista. En 2009, el grupo se mudó a una casa propia, donde su primer álbum fue conceptualizado y grabado en el sótano.​

La banda inicialmente tocó para una amplia variedad de audiencias en clubes y lugares alrededor del área de Columbus. Tocar en lugares de metal, hardcore y electrónicos influyó en Joseph para incorporar estos estilos dispares con su composición. Para llamar la atención de asistentes y promotores desconocidos o desinteresados, la banda comenzó a experimentar con disfraces y acrobacias en el escenario.​

Ahora con el nombre de Twenty One Pilots,​ El grupo lanzó su álbum debut homónimo, Twenty One Pilots, el 29 de diciembre de 2009, y comenzó a recorrer Ohio. Su comercialización inicial fue de base; La madre de Joseph se pararía afuera de Universidad Estatal de Ohio regalando entradas para sus espectáculos.​ Durante este tiempo, la banda participó en los concursos "Battle of the Band" en The Alrosa Villa y The Basement, importantes locales de música de Columbus.​

En 2010, la banda publicó dos pistas en su cuenta SoundCloud, una versión de "Jar of Hearts" de Christina Perri y una interpretación remezclada de "Con te partirò (Time to Say Goodbye)" por Andrea Bocelli y Sarah Brightman.​ La última canción se convertiría en la primera canción que el baterista local Josh Dun escuchó del grupo.​

Joseph, Dun​ y Salih participó en los esfuerzos musicales de una iglesia Five14 de Columbus, Ohio. Contribuyeron a cuatro de las catorce canciones para su álbum Clear, con Travis Whittaker y la banda de gospel "New Albany Music". En 2011, Joseph apareció en un video de 3 partes llamado "The (moderately inspiring tale of the) Longboard Rodeo Tango",​​​ y cantó "O come, O come, Emmanuel" en otro video, "Christmas With the Stars".​
2011-2012: cambios de alineación y Regional At Best.

Salih se fue el 8 de mayo de 2011 para enfocarse en el trabajo, y Thomas se fue el próximo mes el 3 de junio de 2011 para enfocarse en la educación, ambos publicaron notas de despedida en la página oficial de Facebook de la banda.​ Antes de partir del proyecto, Salih invitó a Guitar Center compañero de trabajo y amigo del grupo de Josh Dun (exbaterista de gira de House of Heroes),​ para tomar su lugar en la banda. Impresionado por el potencial de la banda y la visión creativa de Joseph, Dun abandonó los planes de tocar la batería en Nashville y se unió al proyecto solo unas semanas antes de que Thomas dejara el grupo.​

Tanto Salih como Thomas permanecieron involucrados con la producción de la banda durante algún tiempo después de su partida.​ Thomas asistió brevemente a la escuela en Carolina del Norte, pero se mudó a la casa de Joseph y Dun en Columbus un año después y comenzó a administrar sus mercancías. Thomas siguió siendo parte del equipo de distribución de mercancías durante la producción de Blurryface y continúa participando activamente en el ciclo de gira de la banda.​


Con una nueva alineación compuesta solo por Joseph y Dun, Twenty One Pilots lanzó por su cuenta su segundo álbum, "Regional at Best", el 8 de julio de 2011. El álbum fue acompañado por un programa de lanzamiento de CD gratuito con el argumento de New Albany High School. Mientras Salih y Thomas estuvieron involucrados en la conceptualización del álbum, ni ellos ni Dun afirman haber tenido mucha participación en su producción, que fue manejada casi exclusivamente por Joseph. El álbum presenta al hermano de Joseph Zack en la canción "Kitchen Sink" y el conocido de Joseph Jocef en la canción "Be Concerned".​

En noviembre de 2011, después de meses de cultivar una base de admiradores en el área de Columbus a través de la interacción de las redes sociales y las giras constantes, la banda tocó en un concierto con entradas agotadas en Columbus Newport Music Hall. Este logro notable para un grupo local sin firmar llamó la atención de varios sellos discográficos interesados ​​en ver si el atractivo de la banda podría extenderse fuera de Ohio.​ Ese mismo año, el dúo lanzó dos canciones gratis a través de su boletín electrónico: la versión original de "House of Gold" y "Two".​

Joseph y Dun se embarcaron en el Regional at Best Tour con la banda de rock CHALLENGER!,​ documentando en una serie de videos subidos al canal de Youtube de Twenty One Pilots.​

Entre 2012-2014: tenemos la era Vessel, su debut en televisión y el Quiet Is Violent World Tour

En abril de 2012, en un concierto agotado en el Lifestyle Communities Pavilion, se anunciaron bajo el sello de Atlantic Records, subsidiaria de Fueled by Ramen. El 17 de julio de 2012, lanzaron su álbum debut con Fueled by Ramen en forma de EP con tres canciones, titulado "Three Songs". En agosto de 2012, se embarcó una pequeña gira con Neon Trees y Walk the Moon. Trabajaron con Greg Wells, productor de Adele y Katy Perry, en su primer álbum de larga duración bajo el sello de Fueled by Ramen.

Vessel fue lanzado el 8 de enero de 2013 y obtuvo el puesto 58 en el Billboard 200,​ el 42 en la tabla de álbumes digitales, 17 en la tabla de álbumes de internet, 15 en la tabla de álbumes Rock y 10 en la tabla de álbumes Alternativos.

El grupo tuvo su primer éxito en las radios estadounidenses con "Holding on to You", que alcanzó el puesto 11 en la tabla Billboard Alternative Songs; adicionalmente, los sencillos "Guns For Hands" y "Lovely" alcanzaron el puesto 21 y 67 respectivamente en el Japan Hot 100.

El 12 de noviembre de 2012, fue lanzado en YouTube el vídeo oficial de "Holding on to You". Secuencialmente en 2013, los vídeos musicales de "Guns for Hands" y "Car Radio", que fueron lanzados el 7 de enero y el 9 de abril respectivamente.

En mayo del mismo año, Fall Out Boy anunció que Twenty One Pilots serían los teloneros de los conciertos de su gira "Save Rock and Roll" el otoño siguiente.

El 8 de agosto de 2013, Twenty One Pilots interpretó "House of Gold" en Conan, en una de sus noches de debut. El 2 de octubre el vídeo musical fue subido a YouTube.

El 30 de noviembre del corriente, Tyler Joseph dijo a la revista Rolling Stone en una entrevista antes del concierto, que habían empezado a trabajar con su nuevo álbum, y añadió que el álbum tendría un estilo "chill out y misterioso". "Es el tipo de álbum que pensamos que daría escalofríos en la espina dorsal, o algo parecido si se va conduciendo solo en la oscuridad." "Tendrá un estilo chill out y un ambiente misterioso para ir con ella." En la misma entrevista Josh Dun confirmó que extenderían la gira a través del primer trimestre del año nuevo. Adicionalmente, el productor de la banda, Greg Wells, ha dicho en varias ocasiones que vienen "grandes cosas" para Twenty One Pilots.

El 24 de diciembre, víspera de Navidad, Tyler Joseph participó y cantó "O come, O come, Emmanuel" en Five14 Church's Christmas With the Stars in New Albany, Ohio. El vídeo oficial de la actuación fue subido a YouTube el 14 de febrero de 2014.
El 31 de diciembre, víspera de año nuevo, el nuevo vídeo de Twenty One Pilots, "Truce", fue subido a YouTube.

Entre 2015-2017: la era Blurryface y el Emotional Roadshow World Tour

El 17 de mayo de 2015, Twenty One Pilots lanzó su cuarto álbum de estudio, Blurryface, 2 días antes de la fecha oficial de lanzamiento, el 19 de mayo de 2015.

En febrero de 2016, la canción Stressed Out alcanzó el puesto No. 2 en el Billboard Top-Five Single. En marzo del mismo año, el álbum ya había vendido 792 000 copias sólo en Estados Unidos. Blurryface alcanzó también el puesto No. 1 en el Top Billboard 200.​

El 31 de mayo de 2016 comenzaba en Cincinnati lo que sería la segunda gira de Blurryface, Emotional Roadshow World Tour, contando con la colaboración de Jon Bellion para los conciertos que se llevarían a cabo en EE. UU.

El 17 de junio de 2016 lanzaron, a través de iTunes, un nuevo sencillo llamado "Heathens", que fue hecho para la banda sonora de la película Suicide Squad, dirigida por David Ayer. El sencillo es la tercera canción de la banda sonora.

El vídeo fue publicado en YouTube el 21 de junio de 2016 Por Fueled by Ramen​ (compañía discográfica de Twenty One Pilots, Panic! At The Disco, Paramore, Travis McCoy, etc).

En septiembre de 2016, se publicó una versión de «Cancer», canción de la banda My Chemical Romance del año 2006.​

El 25 de noviembre de 2016, el dúo estadounidense lanzó el álbum "Blurryface Live" que ha sido preparado para salir en vinilo. Este álbum contiene tres discos usando los característicos colores del álbum Blurryface. Las canciones dentro "Blurryface Live" son una mezcla entre el álbum de Blurryface y las canciones más exitosas del álbum Vessel (entre ellas Trees, Car Radio, Migraine, Truce, etc). Todo esto a partir del concierto de Twenty One Pilots en Oakland, Estados Unidos.

El 12 de febrero del 2017, el dúo ganaría su primer Grammy en la categoría Mejor Dúo/Grupo Alternativo con su sencillo Stressed Out. A mitades de este mismo año, la banda en su cuenta oficial de Twitter anunciaría con unas cuantas misteriosas fotos su descanso, el cuál sería denominado por los fanáticos como "Hiatus".

Entre 2018-2019: la era Trench y el The Bandito Tour

En marzo de 2018, su canción «Hometown» recibió una certificación Gold de la RIAA , convirtiendo a Blurryface en el primer álbum de larga duración en tener todas las canciones logrando al menos el disco de oro.​

En julio de 2018, Twenty One Pilots rompió su silencio de más de un año, primero enviando un críptico correo electrónico a los fanáticos y luego publicando un vídeo en todas las plataformas de redes sociales, además de haber actualizado su logotipo y marca. El 11 de julio de 2018, la banda lanzaría dos nuevos sencillos, «Jumpsuit» y «Nico and the Niners», entrando ambas canciones en los primeros puestos del Billboard Top Rock Songs Chart. En las siguientes semanas, se lanzaría otros dos nuevos sencillos, «Levitate» y «My Blood», así como también los respectivos videos de cada uno de los mencionados anteriormente, y el anuncio de su tercer álbum de estudio, Trench, programado para ser lanzado el 5 de octubre de 2018 junto con una nueva gira mundial, llamada "The Bandito Tour", que comenzó el 16 de octubre de 2018.

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En 2019, la banda anunciaría un sencillo más de su álbum Trench; «Chlorine», el cual llegaría al puesto número 6 en los Billboard Top Rock Songs Chart, número 1 en los Billboard Top Alternative Songs Chart , y alcanzaría los 100+ millones de vistas en el vídeo musical subido a YouTube.

El 4 de marzo de 2019, 5 meses después del lanzamiento de Trench, la banda confirmó que estaban trabajando en su siguiente album de estudio​. Sobre el posible tema, el líder Tyler Joseph dijo, "hay un personaje del que no se ha hablado todavía en ningún disco que juega un papel muy importante en la narrativa del que obviamente habrá que hablar y es probable que sea hacia dónde vamos ahora, así que no se tratará de repetir los mismos temas, sino que recordará todo eso e introducirá un nuevo personaje, una nueva dirección".​
2020-actualidad: Nueva era y Scaled and Icy.

El 9 de abril de 2020, se lanzó un nuevo sencillo "Level of Concern", junto con un video musical respectivo. Es una canción que la madre de Joseph lo convenció de hacer como resultado de la pandemia de coronavirus. Joseph ha dirigido una parte de la canción procede a Crew Nation, una organización benéfica para equipos de música en vivo a quienes no se les puede pagar durante la cuarentena internacional. El 22 de mayo del mismo año hicieron una presentación en vivo en The Tonight Show Starring Jimmy Fallon, de su canción Level of Concern junto con Paul Meany, Simon Jefferis, Jesse Blum y Ned.

En noviembre de 2020, Josh Dun reveló que todavía estaban trabajando "de forma remota" en el álbum, con ambos miembros en diferentes ubicaciones debido a la Pandemia de COVID-19.​

Para las navidades de dicho año, más específicamente el 8 de diciembre de 2020, la banda lanzó otro sencillo, titulado "Christmas Saves the Year" seguido de un directo en Twitch de Tyler.​

Actualidad:

El 7 de abril de 2021 lanzan un single del album Scaled and Icy (21 mayo 2021), llamado "Shy Away" y unos dias despues el Beyond the Video. ​ El sexto álbum de estudio del dúo, Scaled and Icy, se lanzará el 21 de mayo de 2021, ​dando así inicio a la siguiente era de la banda. El nombre del disco fue revelado junto con un logo, que dice "Shy Away"​. También se anunció un concierto en vivo titulado "Twenty One Pilots Live Stream Experience" y está programado para la fecha del lanzamiento del álbum.​ El nombre del álbum es un anagrama que dice "Clancy is dead" (en español, "Clancy está muerto").